Théoriquement, il y a beaucoup d’arguments en faveur d’une combinaison d’immunothérapie et radiothérapie, mais jusqu’à présent, cette approche n’a qu’en partie fait ses preuves dans la pratique clinique. À présent, un projet de recherche explique pourquoi et ce qu’il faudrait modifier pour que la radiothérapie puisse agir comme une sorte de vaccin contre le cancer.
Au cours de leur traitement, une bonne moitié des personnes atteintes d’un cancer reçoivent une radiothérapie. Le but est de tuer les cellules tumorales à l’aide de rayons à haute énergie. Dès les années 1950, un scientifique décrivit que les cellules cancéreuses mourantes libèrent des molécules aux alentours de la tumeur et que celles-ci stimulent le système immunitaire de l’organisme. Il constata que chez certain-e-s patient-e-s, la radiothérapie agissait contre leur cancer comme un vaccin. Malheureusement, ces cas sont très rares, de sorte qu’on ne s’intéressa pendant longtemps pas beaucoup à cette découverte.
Cela changea il y a 14 ans avec le début de l’utilisation clinique des premières immunothérapies, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. L’effet de ces médicaments est souvent comparé au fait de « desserrer le frein à main ». Ils occupent ou bloquent un point de contact des cellules immunitaires auquel se fixent d’habitude les cellules cancéreuses pour signifier aux cellules immunitaires de rester inactives. Si le point de contact est bloqué, les cellules cancéreuses ne peuvent plus l’influencer et les cellules immunitaires se mettent en action contre elles. L’espoir était que ces nouveaux médicaments permettraient plus souvent, donc chez un plus grand nombre de patient-e-s, de déclencher l’effet immunostimulant de la radiothérapie.
De fait, de nombreux essais en laboratoire aboutirent « non seulement à des résultats encourageants, mais aussi à des explications mécaniques convaincantes sur le mode d’action du traitement combiné », raconte Martin Pruschy, responsable du groupe de recherche en radiobiologie à l’Hôpital universitaire de Zurich. Cependant, « jusqu’à présent, nous n’avons qu’en partie réussi à transposer dans la pratique clinique les premiers succès prometteurs de la recherche », poursuit-il. Dans un projet de recherche soutenu par la fondation Recherche suisse contre le cancer, il a maintenant trouvé avec son équipe une explication possible.
Actuellement, on soumet aux rayons non seulement la tumeur, mais aussi les ganglions lymphatiques voisins, susceptibles d’être également touchés par les cellules tumorales. « Cela semble judicieux, mais pose aussi un problème », explique Martin Pruschy. En effet, les ganglions lymphatiques sont des postes de commande essentiels du système de défense de l’organisme. Les cellules immunitaires y communiquent pour que certaines d’entre elles puissent traverser une maturation et devenir des cellules de défense actives. Si l’on détruit les ganglions lymphatiques avant qu’ils aient pu traiter les signaux émis par les cellules cancéreuses mourantes, on prive en quelque sorte le système immunitaire de la possibilité de tirer des enseignements de la radiothérapie. « On perd ainsi l’effet de vaccination de la radiothérapie », résume Martin Pruschy.
Son équipe a travaillé pendant plusieurs années au développement d’une plateforme permettant de soumettre la souris à des rayonnements commandés par l’imagerie : « Cela nous permet d’appliquer les rayons avec une grande précision sur certains ganglions lymphatiques ou au contraire d’en épargner », décrit-il. Dans leurs expériences, l’effet combiné des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et de la radiothérapie limitée à la tumeur a fait disparaître la tumeur chez sept souris sur neuf. Par contre, dans les autres groupes qui ont reçu soit uniquement les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, soit ceux-ci en combinaison avec une radiothérapie dans laquelle les ganglions lymphatiques étaient soumis aux rayonnements en même temps que la tumeur, aucune tumeur n’a disparu.
Dans l’entretien, Martin Pruschy souligne qu’il ne s’agit en aucun cas d’abandonner la radiothérapie des ganglions lymphatiques dans la pratique clinique. En effet, c’est là que se nichent parfois les métastases. Mais que se passerait-il si on n’irradiait les ganglions lymphatiques que quelques jours après la tumeur ? Le système immunitaire aurait-il alors assez de temps pour réagir aux signaux issus de l’irradiation de la tumeur ? Dans des expériences sur la souris, cette approche a bien fonctionné : lorsque les scientifiques irradiaient les ganglions lymphatiques deux jours après la tumeur, celle-ci disparaissait chez cinq souris sur 13. En allongeant la pause à une semaine, ils purent guérir six souris sur huit.
Dans d’autres expériences, l’équipe de recherche a découvert que la destruction des ganglions lymphatiques porte atteinte à l’orientation des cellules immunitaires. Martin Pruschy doit donner des détails : il parle d’un cycle de maturation qui commence lorsque des cellules spécifiques du système immunitaire entrent en contact avec la tumeur soumise aux rayonnements. Ensuite, chargées des signaux émis par les cellules cancéreuses mourantes, elles doivent trouver le chemin qui les mène aux ganglions lymphatiques les plus proches où elles vont interagir avec d’autres cellules immunitaires. Celles-ci traversent alors un processus de maturation pour devenir actives, se multiplier et se disperser dans l’organisme pour lutter de manière ciblée contre les cellules cancéreuses.
Les ganglions lymphatiques intacts libèrent en permanence des molécules, de plus en plus rares à mesure qu’on s’éloigne du ganglion. La concentration de ces molécules guide les cellules immunitaires, il leur suffit de la suivre. Or, des ganglions lymphatiques soumis aux rayonnements ne peuvent plus libérer leurs molécules guides et les cellules immunitaires ne peuvent plus s’orienter. Elles ont collecté des signaux issus de la tumeur soumise aux rayonnements, mais ne savent plus où elles doivent les apporter. Les résultats de l’équipe de Martin Pruschy donnent à penser qu’il serait bon d’attendre un peu avant de procéder à la radiothérapie des ganglions lymphatiques pour laisser le temps au système immunitaire de procéder à son cycle de maturation.
« Techniquement, notre proposition serait très facile à réaliser », dit-il : il faudrait que les patient-e-s reviennent à l’hôpital pour la radiothérapie des ganglions lymphatiques quelques jours après celle de la tumeur. « Cela devrait être acceptable », pense Martin Pruschy. Mais tout d’abord, il faut examiner dans des essais cliniques si les résultats se confirment chez l’être humain. Il y a donc encore du travail à faire pour valider le bénéfice de la radiothérapie retardée et pouvoir mettre celle-ci en œuvre.
KFS-5301-02-2021
