Parmi les cancers les plus dangereux figure le mélanome, un cancer de la peau. Près de la moitié des cas et environ 7% des autres types de cancer présentent une mutation d’une protéine appelée B-Raf. En inhibant la régulation de la division cellulaire, cette mutation provoque la multiplication incontrôlée des cellules. Des scientifiques du PSI et de l’Université de Zurich ont examiné en détail la protéine B-Raf, ce qui leur a permis d’acquérir des connaissances précieuses sur son processus de régulation complexe. Parmi eux figure le professeur Jörg Standfuss, du PSI, coauteur de la publication et responsable du projet de recherche soutenu par la Fondation suisse contre le cancer, qui étudie la structure et la dynamique de B-Raf ainsi que son interaction avec MEK.
« Les tumeurs cancéreuses concernées par les mutations de la protéine B-Raf sont considérées comme particulièrement agressives et difficiles à traiter », explique Yasushi Kondo, chercheur au Centre des sciences de la vie du PSI et premier auteur de la nouvelle publication. Actuellement, très peu de principes actifs sont disponibles pour le traitement ciblé de ces tumeurs. Par ailleurs, les cellules développent typiquement des résistances contre ces médicaments après quelques mois d’utilisation.
Un feu de signalisation toujours vert
Les protéines changent de forme et se lient à d’autres protéines et molécules pour déclencher des signaux en cascade. La protéine B-Raf fait partie d’un système de signalisation central présent dans toutes les cellules humaines. Elle fonctionne comme une série de feux de signalisation et régule la croissance et la division des cellules. Si la protéine B-Raf reçoit, en amont, le signal correspondant, elle se lie à une autre protéine B-Raf pour former un dimère actif. Cette association donne un signal positif à l’interrupteur suivant, qui passe alors aussi au vert. Sans ces signaux, le trafic s’arrêterait.
La protéine B-Raf mutée annule ce contrôle. Au lieu d’attendre des instructions, elle passe toute seule au vert, indépendamment du reste du réseau, et se bloque dans cet état. Les autres cellules reçoivent alors en permanence un signal qui leur indique de se multiplier. La tumeur croît alors de manière effrénée.
On savait déjà qu’un court segment de la protéine B-Raf, le motif de séquence NtA, participait de façon déterminante à ce processus cancérigène. L’équipe de Yasushi Kondo est maintenant parvenue à clarifier le rôle du motif NtA.
Pour y parvenir, les scientifiques ont analysé la structure moléculaire de dimères B-Raf à la Source de Lumière Suisse SLS du PSI ainsi qu’à la Diamond Light Source à Didcot, en Angleterre, et ont conduit des recherches sur des cellules humaines à l’Université de Zurich.
Ils ont ainsi découvert une forme de dimère B-Raf jusqu’alors inconnue, qui se constitue dans la cascade de signalisation. Ce dimère est composé de deux protéines B-Raf de formes différentes et la séquence NtA de l’une des protéines B-Raf s’étend jusqu’à sa partenaire pour former une sorte de pont entre les deux.