Le patient de sexe masculin a longtemps été la référence en médecine. Ce n’est que récemment que les spécialistes du cancer ont commencé à prêter attention aux différences spécifiques au sexe et à apprendre ainsi à mieux soigner la maladie.
Le patient de sexe masculin a longtemps été la référence en médecine. Ce n’est que récemment que les spécialistes du cancer ont commencé à prêter attention aux différences spécifiques au sexe et à apprendre ainsi à mieux soigner la maladie.
Cela nous semble presque surréaliste aujourd’hui, mais il y a encore une vingtaine d’années, les spécialistes se basaient sur un modèle unique du corps humain. Le patient de sexe masculin était tout simplement la norme. « Autrefois, on estimait que l’homme et la femme étaient semblables, point final », raconte Anna Dorothea Wagner, responsable de la consultation spécialisée cancer des voies gastro-intestinales à l’Hôpital universitaire de Lausanne, « mais cela a toujours été une erreur. »
En effet, comme on l’exprime si joliment et droit au but en anglais : « Every cell is sexed, every person is gendered. » En français, on a tendance à employer le mot sexe dans les deux cas, c’est pourquoi on parle de nos jours du sexe pour le sexe biologique et du genre pour le sexe social. On pourrait donc traduire la phrase par : « toute cellule a un sexe, toute personne a un genre. » Actuellement, de plus en plus de chercheuses et chercheurs prêtant attention à cette thématique, il apparaît de plus en plus clairement que les différences entre les sexes, dans les deux acceptions du terme, jouent un rôle important pour le cancer.
« Le mélanome est un exemple particulièrement parlant des divers effets du sexe et du genre », écrivent Anna Dorothea Wagner et ses collègues dans un article scientifique sur les résultats d’une réunion de travail de la société européenne d’oncologie médicale en 2018, consacrée aux différences trop peu étudiées entre les sexes. « Les hommes prêtent moins attention que les femmes à des modifications de leur peau, ont moins conscience de leur risque de cancer de la peau et vont moins souvent se faire examiner », notèrent les expert-e-s. « Tous ces facteurs ont pour effet que le diagnostic est en moyenne plus tardif. »
C’est ainsi que l’examen des données de près de 12 000 patient-e-s enregistré-e-s dans le registre des tumeurs de Munich pour un mélanome a montré que les hommes avaient souvent de plus grosses tumeurs que les femmes, en particulier au niveau du torse que les hommes exposent plus souvent dénudé au soleil que les femmes. Les données du registre ont aussi montré que le pronostic des hommes est nettement moins bon que celui des femmes.
Étonnamment, ceci était toujours valable après que les scientifiques avaient statistiquement éliminé tous les facteurs de taille et stade de la tumeur. « Il semble qu’une caractéristique liée au sexe biologique influence considérablement la progression du mélanome et la survie », peut-on lire dans le rapport de cette étude. De même, des expériences sur la souris ont montré qu’après injection de cellules du mélanome, les mâles développaient plus de métastases du foie que les femelles. « On ne sait pas encore exactement à quoi cela est dû », dit Anna Dorothea Wagner et signale des études qui indiquent un effet protecteur des hormones sexuelles féminines.
Cet effet protecteur est probablement aussi impliqué dans le fait que, dans le monde entier, beaucoup plus d’hommes que de femmes contractent un cancer. Pour presque tous les types de cancer touchant les deux sexes, le nombre d’hommes atteints est nettement supérieur au nombre de femmes (bien sûr exception faite des tumeurs spécifiques à un sexe ou l’autre : prostate, sein, utérus et ovaire).
En plus des différences comportementales et hormonales, les spécialistes pensent aussi que des différences de composition de la flore intestinale des hommes et des femmes ainsi que des différences de fonctionnement du système immunitaire pourraient être des facteurs explicatifs. Le fait que le système immunitaire de la femme réagit en moyenne plus fortement que celui de l’homme se reflète entre autres dans le nombre nettement plus élevé de femmes atteintes de maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.
De plus, certains gènes suppresseurs de tumeurs, c’est-à-dire des gènes qui empêchent la cellule de dégénérer en cellule cancéreuse, se situent sur le chromosome X. Or contrairement aux cellules masculines, les cellules féminines possèdent deux chromosomes X. En fait, au cours du développement de l’embryon, l’un des deux chromosomes X de chaque cellule est inactivé, mais avec le temps, entre un tiers et un quart des gènes échappent à cette inactivation. Cela veut dire que de nombreuses cellules féminines disposent d’une copie de sécurité si jamais la fonction d’un gène suppresseur de tumeurs vient à se perdre à cause d’une mutation.
Génétiquement parlant, il y a certes une division claire entre les sexes, explique Anna Dorothea Wagner, mais en même temps, il y a de nombreux points communs entre les hommes et les femmes, car l’expression de nombreuses caractéristiques se recoupent. « Mais on trouve souvent des différences de distribution des variables », précise-t-elle. C’est ainsi que les femmes ont un taux de masse grasse plus élevé que les hommes, tandis que les hommes ont plus de muscles : ce que l’on appelle la masse corporelle maigre représente environ 80 % du poids corporel chez l’homme contre environ 65 % chez la femme.
Mais dans la pratique clinique, ce fait n’est hélas pas encore pris en compte, par exemple pour le dosage des chimiothérapies. Pour déterminer le dosage des médicaments contre le cancer, il est fréquent de calculer la surface corporelle du ou de la patient-e. On comprend facilement qu’une personne qui pèse 150 kilos aura besoin d’une dose plus importante que celle qui ne pèse que 60 kilos. Mais l’efficacité d’un médicament n’est pas seulement liée à la quantité, mais aussi à la durée pendant laquelle il peut déployer son effet, ou en d’autres termes, à quelle vitesse le médicament est métabolisé et éliminé dans l’organisme.
C’est là qu’interviennent les différences de taux de masse musculaire et grasse, car les cellules musculaires ont une activité métabolique beaucoup plus importante que les cellules adipeuses. Le taux de masse grasse plus élevé dans le corps féminin a donc pour effet que les substances actives des chimiothérapies circulent souvent plus longtemps dans l’organisme de la femme que dans celui de l’homme. « C’est une raison importante pour laquelle les femmes ont plus d’effets secondaires, et souvent plus sévères, que les hommes », indique Berna Özdemir, médecin-adjointe en oncologie médicale à l’Hôpital de l’Île à Berne. « Effets secondaires » n’est pas un terme qui paraît dramatique, poursuit-elle, mais comme ces médicaments sont souvent des substances extrêmement puissantes, une trop grande quantité peut mettre la vie en danger.
« On sait depuis des dizaines d’années que nettement plus de femmes que d’hommes souffrent d’effets secondaires des chimiothérapies », insiste Berna Özdemir, et il lui semble plausible « d’adapter la dose individuelle de médicament, non à la surface corporelle ou au poids, mais à la masse corporelle maigre. » Avec des collègues d’autres pays d’Europe et des États-Unis, Berna Özdemir et Anna Dorothea Wagner ont récemment publié une étude qui résume tout ce que l’on sait actuellement sur la vitesse d’élimination dans l’organisme de 99 médicaments anticancéreux différents. Pour 22 de ces substances, les chercheuses et chercheurs ont trouvé des indices de différences spécifiques au sexe. Dans tous ces cas sans exception, le résultat était que le taux sanguin de la substance diminuait plus lentement chez la femme que chez l’homme.
Contrairement à d’autres médicaments dont il est possible de doubler, voire tripler la dose sans conséquences graves, ce que l’on appelle la fenêtre thérapeutique des médicaments anticancéreux est relativement étroite. Cela veut dire qu’il n’y a qu’une petite marge entre la concentration qui permet de mettre en évidence pour la première fois un effet et la concentration à partir de laquelle le médicament a un effet toxique. L’étroitesse de cette fenêtre a pour effet que même de petites différences de quantité ont un impact sur le rapport entre bénéfice et risque de la substance.
L’objectif est en fait que le dosage d’un médicament assure pour la plupart des patient-e-s un rapport aussi avantageux que possible entre efficacité et toxicité. Mais le dosage des chimiothérapies se fait sur la base d’essais cliniques auxquels ont majoritairement participé des hommes. « Ces études ne sont pas conçues pour déterminer d’éventuelles différences entre le dosage optimal pour un homme ou une femme », constate Berna Özdemir, « de sorte que nous n’avons pas de données nous permettant de fixer un dosage sensible au sexe. »
En outre, aujourd’hui encore, les essais destinés à l’autorisation de nouveaux médicaments ne spécifient pas les effets secondaires en fonction du sexe. Le faire soi-même a posteriori demande beaucoup de travail, ne serait-ce que pour obtenir les données, ajoute Berna Özdemir. Il y a donc encore fort à faire à cet égard. Cependant, elle constate que tout au moins l’attention du public pour cette thématique est nettement plus grande depuis quelques années. Lorsqu’elle faisait ses études de médecine, on parlait encore de « symptômes atypiques », qui ne se manifestaient que chez la femme. Aujourd’hui, dans les études de médecine, on s’efforce beaucoup plus de tenir compte des différences entre les sexes : « dans de nombreuses universités, on ne tarde pas à attirer l’attention des étudiantes et étudiants sur ce sujet important. »
Berna Özdemir tient à préciser que l’approche consistant à mieux tenir compte du genre dans le traitement du cancer bénéficie à tout le monde, femmes, hommes, ainsi que toute personne se situant entre les deux. Elle cite en exemple l’ostéoporose, donc la dégradation de la substance osseuse : « Nous savons qu’en raison de l’hormonothérapie, les patientes atteintes d’un cancer du sein ont un risque accru d’ostéoporose et sont donc candidates à des mesures de prévention », explique-t-elle. Il en va en fait de même des hommes atteints d’un cancer de la prostate qui reçoivent aussi une hormonothérapie. « Mais dans le cas du cancer de la prostate, le risque d’ostéoporose est souvent oublié, ni les patients ni les médecins n’y pensent. »
Dans leur rapport sur la réunion de travail de 2018 sur les différences entre les sexes, les auteur-e-s donnent un autre exemple du bénéfice que peuvent retirer les hommes d’une médecine sensible au sexe et au genre : une étude sur le traitement du lymphome a montré qu’un médicament alors nouveau, le Rituximab, améliorait le taux de survie des femmes nettement mieux que celui des hommes. Les scientifiques ont supposé que cette différence était due à l’élimination plus lente, d’où une durée d’action plus longue, du Rituximab chez la femme et ont ensuite montré qu’accroître le dosage du médicament chez les hommes permettait d’augmenter aussi leur taux de survie.
« De nos jours, tout le monde parle d’oncologie de précision et nous essayons souvent de débusquer des mutations génétiques rares dont l’importance n’est pas vraiment claire », critique Anna Dorothea Wagner. « Mais cela ne devrait pas nous faire oublier de tenir compte de l’influence de variables biologiques aussi fondamentales que le sexe ou l’âge. » En effet, ces variables fondamentales entraînent souvent des différences sensibles de résultat des traitements.
Contrairement aux mutations ou aux biomarqueurs qu’il faut mettre en évidence par des tests coûteux, le sexe, important pour la réponse au traitement et la toxicité de celui-ci, est un facteur que l’on peut déterminer immédiatement et gratuitement. « Il faut cesser d’ignorer ce facteur et au contraire mieux le comprendre et s’en servir », écrivent les deux chercheuses. « Nous devons nous demander quelles leçons nous pouvons tirer des différences entre les sexes pour personnaliser les décisions thérapeutiques et améliorer le rapport entre l’effet et les effets secondaires pour autant de patientes et patients que possible », conclut Anna Dorothea Wagner.
